ご監修：角田 圭雄 先生（国際医療福祉大学 医療マネジメント学科 教授／国際医療福祉大学大学院 医療経営管理学 教授）

講演会のサマリー

• FIB-4 indexはMASLDの高度線維化例の除外診断や肝疾患関連イベントの発症予測に有用で、経時的な測定（dynamic FIB-4 index）も重要である
• 高齢者、糖尿病、肥満例ではFIB-4 indexの線維化（F3/4）診断能が低下することに注意を要する
• MASLDのペイシェントジャーニーを踏まえたFIB-4 indexの活用が重要であり、今後はF2/3をTargetingする非侵襲的検査（NIT）も求められる

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）の診療ガイドラインは、2014年の第1版発刊から2020年の改訂を経て、2026年4月に第3版が刊行されました。最新のガイドラインではMASLDに対し、まずFIB-4 indexや血小板数を用いたリスク評価を行い、次いで二次リスク評価へ移る2 stepアルゴリズムが示されています^1）。

かつては、脂肪肝が肝硬変や肝がんへ進展するリスクの認知が十分ではありませんでした。20年前、20年にわたり脂肪肝としてかかりつけ医に通院していた患者さんが外来受診した際に、腹腔鏡および肝生検を実施したところ、すでに代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）肝硬変へと進展しており、その後肝がんを発症して66歳という若さで亡くなられた苦い経験があります。このような症例を二度と発生させないため、本講演ではFIB-4 indexの位置付けと、実臨床での活用方法を解説します。

01　MASLDにおける肝線維化と予後

国内のMASLD患者数はおよそ2,000万人と推察されています。
多くは単純性脂肪肝（steatosis）にとどまりますが、脂肪性肝炎（steatohepatitis）を発症すると徐々に病態が進行し、線維化が進むと肝硬変に至ります。現在、国内には進行した肝硬変あるいはそれに近い症例が約70万人存在すると推察されます。
MASLDにおいて、患者さんの予後を左右するのは肝線維化の進行度です。米国のメタ解析では、線維化ステージ2以上で全死亡および肝疾患関連死亡が増加することが報告されています（図1）。

図1

また、国内のJapan Study Group of NAFLD（JSG-NAFLD）による多施設コホート研究「CLIONE-ASIA study」の解析でも、線維化ステージ3および4で、全死亡や肝疾患関連イベントの発生率、肝細胞がんの発がんリスクが著しく高まることが示されました（図2）。こうした背景から、MASLDでは臨床アウトカムに直結する高度線維化（F3/4）をいかに見逃さないかが肝要であり、その一次スクリーニングにおけるFIB-4 indexの重要性が強調されています。

図2

実際に、FIB-4 indexは肝疾患関連イベントの予測指標として優れた実力を発揮することが報告されています。日本人を対象とした研究において、FIB-4 indexが低リスクの症例では5年間、肝疾患関連イベントの発生が認められなかったのに対し、高リスクの症例では一定の割合で肝疾患関連イベントが発生しました（図3）。また、ヒートマップ解析では、同一の線維化ステージであっても FIB-4 indexが高いほどイベントリスクが高くなることが示されました。

図3

02　FIB-4 index 1stの2 stepアルゴリズムとは

FIB-4 indexは、年齢、血小板数、AST値、ALT値から算出される肝線維化の指標で、ステージ3以上の鑑別に有用とされています。FIB-4 indexが1.3未満であれば、線維化が進行している可能性はきわめて低く、専門医への紹介は不要です。一方、2.67超の高値を示した場合は、必ず肝臓専門医に紹介いただきたいと思います。中間値となる症例（1.3～2.67）については2nd stepによる評価へ移行します（図4）。

図4

以前のわれわれの検討では、健診データを用いた場合にFIB-4 index低値が87％、中間値が12％、高値が1％だったため、全体で約13％程度が専門医への紹介考慮対象になるものと考えられます。
なお、計算式に年齢が含まれることから高齢者ではFIB-4 indexが必然的に上昇するため、66歳以上の場合は2.0未満が低リスク、2.0～2.67が中間リスク、2.67超が高リスクとなります。また、FIB-4 indexの代用として血小板数で評価する場合は、脂肪肝患者で血小板数がやや高めに出る傾向を踏まえ、20万/μL未満でステージ3の可能性を疑い、15万/μL未満で肝臓専門医に紹介となります。

2023年に報告された米国肝臓病学会（AASLD）のプラクティスガイダンスでも、FIB-4 index 1stのアプローチが採用されており、1.3未満はかかりつけ医でフォローし、1.3以上は消化器内科医あるいは肝臓内科医が超音波エラストグラフィ（VCTE）やELF testなどを用いて二次リスク評価を行う専門医連携が示されています^2）。しかし国内ではVCTEの普及が十分でないため、保険適用されているNITを活用した日本独自のアルゴリズムが実用的です。具体的には、FIB-4 indexで中間値となった症例にはM2BPGiを測定し、カットオフ値1.0未満であればかかりつけ医でフォロー、1.0以上であれば専門医に紹介というシンプルなストラテジーが有用です。また、FIB-4 indexに続いてⅣ型コラーゲン・7Sを測定し、これら2つの指標を組み合わせることでハイリスク例を特定するアプローチも日本ならではの選択肢といえます。

03　FIB-4 indexの動態（dynamic FIB-4 index）の意義

近年では、FIB-4 indexを経時的に測定してその動態を評価することの重要性も注目されています。ベースラインにおけるFIB-4 index高値が予後に重要である一方、その後の経過でどのように推移するかも患者さんの予後を大きく左右します。
最近Clin Gastroenterol Hepatol誌に発表された論文では、ベースラインでFIB-4 index低値（＜1.3）の群では「20％以上の上昇かつ1.3以上」、高値（≥1.3）の群では「20％以上の上昇」をFIB-4 indexの増加と定義し、ベースラインのFIB-4 index高低にかかわらず、経時的な測定におけるFIB-4 indexの増加で明確に予後が悪化したことを報告しています（図5）。

図5

このように、近年はFIB-4 indexのベースライン値と動態をあわせて評価する意義が強調されており、日常診療においても初回の判定のみで完結させず、定期的なモニタリングにより経時的な変化を見逃さないことが重要と考えられます。

04　FIB-4 indexの注意点

MASLDの肝線維化スクリーニングに有用なFIB-4 indexですが、低コストで簡便に算出でき、エビデンスが豊富であるといった強みがある一方で、臨床で使用する際にはいくつかの注意点があり、一定の限界があることを理解しておく必要があります（図6）。ひとつめに年齢による影響が挙げられ、高齢者でカットオフ値が異なる点に注意が必要です。またFIB-4 indexは、糖尿病やBMI 30kg/m²以上の肥満を合併する症例で診断能が低下することが示唆されています^3,4）。こうした症例ではFIB-4 indexが低値であっても線維化が進行しているケースが存在しうるため、低値だからといって安心できず、糖尿病の有無に影響を受けないⅣ型コラーゲン・7SやELF testを併用することが推奨されます。

図6

近年では、非肝硬変例からの発がん症例にはFIB-4 indexが低値の症例も存在することや、FIB-4 indexだけを頼りにした専門医連携では中等度～高度線維化例の見逃しリスクが存在することが指摘されており^5,6）、欧米では「FIB-4 indexは万能ではない」という認識のもと、MAF-5という新たなスコアも提唱されています（図7）。MAF-5は、より軽度の線維化の拾い上げや予後予測において、FIB-4 indexを超える有用性が報告され^7）、今後はこうした新たな指標が主流となっていく可能性も考えられます。

図7

おわりに

『MASLD診療ガイドライン2026（改訂第3版）』では、「肝疾患高リスク症例の絞り込み・フォローアップのフローチャート」として、まずFIB-4 indexや血小板数で一次リスク評価を行い、その後に二次リスク評価へ移る流れとなっています^1）。ここで注目したいのは、FIB-4 indexが1st stepであることです。ただし、FIB-4 indexは必ずしも完璧でないため、ASTやALTの持続高値が認められる場合はいきなりVCTEやMRエラストグラフィを行うことも考えられます。
国内に2,000万人以上と推計される脂肪性肝疾患患者において、専門医への適切な紹介、さらには定期的なフォローアップに至る一連の診療プロセス（ペイシェントジャーニー）を構築するうえで、NITの活用は欠かせません（図8）。中でもFIB-4 indexが第一選択になると思われますが、その運用においては一時点の評価にとどまらず、縦断的・経時的に測定するdynamic FIB-4 indexが重要であり、2.67を超えた段階で速やかに専門医へ紹介する連携が推奨されます。一方、より早期の段階や軽度の線維化例を拾い上げるアプローチは今後の検討課題です。

図8

FIB-4 indexは高度線維化の除外や予後予測に有用なツールですが、高齢者や糖尿病、肥満例における診断能の低下など一定の限界が存在します。われわれがこれらの強みと弱みを正しく理解し、患者さんの背景に応じた適切なNITの選択と柔軟な連携を実現していくことが重要です。