FIBRONEER™-IPF試験解説～IPF診療におけるジャスケイドへの期待～ （静止画）

ご監修：冨岡 洋海 先生（神戸市立医療センター西市民病院 呼吸器内科部長）

ジャスケイドは「特発性肺線維症」（IPF）及び「進行性肺線維症」（PPF）に適応を有する、ホスホジエステラーゼ4B（PDE4B）に対する選択性の高い阻害薬です。

IPF治療において、PDE4B阻害剤／抗線維化・免疫調整剤であるジャスケイドは10年ぶりとなる新たな治療選択肢です。今回は、IPF診療のアンメットニーズとIPFにおけるジャスケイドの承認根拠となった臨床試験についてご紹介します。

IPFの推定全国患者数は約3.4万人

2017～2018年の調査によると、本邦におけるIPFの全国患者数は34,040人、有病率は人口10万人当たり27人と推定されています（図1）。

図1

また、有病率は女性よりも男性のほうが高く、男女とも75～79歳に有病率のピークがみられています。

生命予後は依然として不良

図2は、抗線維化薬の普及前後におけるIPF患者の生存率を調査した海外の報告です。普及前（2003～2009年）の生存期間中央値が3.2年であったのに対し、普及後（2011～2016年）は抗線維化薬投与率67％で4.0年でした。その差は統計学的に有意であったものの（p=0.046、log-rank検定）、IPFは依然として生命予後不良な疾患といえます。

図2

IPFの予後改善のために

こうした状況から、IPF治療の最終目標は、「生命予後の改善」にあるとされています（図3）。IPFにおける肺の線維化は不可逆的であることから、予後改善を目指すうえでは、早期診断・早期治療により、早い段階から進行を抑制することが重要と考えられます（図4）。

図3

図4

ポイント解説

生命予後の改善を目指す一方で、臨床においては、治療効果の実感が難しいことや副作用による治療継続率の低さが課題でした。そうしたリスク・ベネフィットのバランスの観点から、早期治療の重要性は認識していながらも、治療介入に踏み出せない症例もなかにはあったのではないでしょうか。

そうしたなかで2026年に登場したジャスケイドは、IPF治療における10年ぶりの新薬であり、IPFの予後改善を目指した早期治療において、新たな治療選択肢となることが期待されます。

国際共同第Ⅲ相試験　FIBRONEER^TM-IPF試験

ジャスケイドの承認根拠となった臨床試験のひとつとして、IPFにおける有効性・安全性を検討したFIBRONEER^TM-IPF試験についてご紹介します。

試験概要

FIBRONEER^TM-IPF試験は、日本を含む36ヵ国332施設で実施された二重盲検ランダム化プラセボ対照試験です。

IPFと診断された患者1,177例を対象に、ジャスケイド18mgを1日2回投与する群、ジャスケイド9mgを1日2回投与する群、又はプラセボを投与する群に1：1：1の比率で無作為に割り付け、試験薬を52週間以上にわたって投与しました（図5）。

図5

患者背景

各群における平均年齢は69.9～70.5歳であり、男性の割合は80.9～85.8％でした（図6）。

図6

努力肺活量の予測値に対する割合（％FVC）の平均値は77.3～79.0％、一酸化炭素肺拡散能の予測値に対する割合（％DLco）の平均値は49.4～51.7％でした。また、抗線維化薬（ニンテダニブ、ピルフェニドン）を使用している患者の割合は77.6～77.9％でした（図7）。

図7

ポイント解説

本試験には、ベースラインで抗線維化薬を使用している患者さんが約78％含まれました。また、ニンテダニブのINPULSIS試験では診断からの期間が平均1.6～1.7年でしたが^1）、本試験では平均3.46～3.60年でした。

FVCのベースラインからの絶対変化量

本試験の結果、主要評価項目である52週時のFVCのベースラインからの絶対変化量は、ジャスケイド18mg群-114.7mL、9mg群-138.6mL、プラセボ群-183.5mLであり、ジャスケイド18mg群、9mg群のプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められ、ジャスケイドのプラセボに対する優越性が検証されました（検証的な解析結果）（図8左）。

また、2週目から52週目までの各群におけるFVCの絶対変化量は、図8右のグラフのように推移しました。

図8

抗線維化薬使用有無別の解析では、52週時のFVCのベースラインからの絶対変化量のプラセボ群との調整済み平均値の差は、ニンテダニブ使用ありではジャスケイド18mg群73.0mL、9mg群60.9mL、ピルフェニドン使用ありではジャスケイド18mg群63.4mL、抗線維化薬使用なしではそれぞれ69.6mL、78.4mLでした（図9）。

図9

ポイント解説

ジャスケイドは、プラセボに対して有意なFVC低下抑制が検証されました。また、サブグループ解析では、ジャスケイドの開始用量である18mgは抗線維化薬の使用の有無にかかわらずFVC低下抑制の傾向がみられました（探索的解析結果）。ジャスケイドは単剤での治療も、また他の抗線維化薬との併用での治療も検討可能と考えます。

死亡までの期間

本試験では重要な副次評価項目（検証的な解析項目）として、初回投与日からIPFの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院又は死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間（複合評価項目）が解析されましたが、ジャスケイドのいずれの群においてもプラセボ群との統計学的な有意差が認められず、優越性は示されませんでした（ジャスケイド18mg群p=0.3102、9mg群p=0.8568、Wald検定）（図10）。

図10

複合評価項目を構成する個別項目の探索的な解析において、死亡までの期間のプラセボ群に対するハザード比は、ジャスケイド18mg群で0.66（95％CI：0.41, 1.08）、9mg群で0.95（0.61, 1.49）でした。

ベースライン時の抗線維化薬使用状況別の死亡までの期間のハザード比は、ジャスケイド18mg群においてニンテダニブ使用あり群で0.64（0.30, 1.37）、ピルフェニドン使用あり群で1.12（0.51, 2.47）、抗線維化薬使用なし群ではイベント数3例で0.26（0.07, 0.91）でした（探索的解析結果）（図11）。

図11

安全性

有害事象はジャスケイド18mg群379例（96.7％）、9mg群371例（94.6％）、プラセボ群386例（98.2％）に認められました。また、投与中止に至った有害事象は、ジャスケイド18mg群63例（16.1％）、9mg群53例（13.5％）、プラセボ群51例（13.0％）でした（図12）。

図12

主な有害事象は、下痢（ジャスケイド18mg群42.4％、9mg群32.1％、プラセボ群18.3％）、咳嗽（それぞれ17.4％、18.4％、18.8％）などでした（図13）。

図13

投与中止に至った有害事象として下痢ジャスケイド18mg群24例（6.1％）、9mg群7例（1.8％）、プラセボ群2例（0.5％）などが報告されました（図14）。

図14

重篤な有害事象は、ジャスケイド18mg群149例（38.0％）、9mg群149例（38.0％）、プラセボ群167例（42.5％）であり、事象の内訳は図15のとおりでした。

図15

死亡に至った有害事象はジャスケイド18mg群11例（2.8％）、9mg群21例（5.4％）、プラセボ群26例（6.6％）であり、事象の内訳は図16のとおりでした。

図16

抗線維化薬使用有無別の安全性は、図17のとおりでした。
投与中止に至った有害事象の発現割合は、ニンテダニブ使用あり群ではジャスケイド18mg群23.0％、ジャスケイド9mg群18.5％、プラセボ群13.9％、ピルフェニドン使用あり群ではそれぞれ11.0％、8.3％、12.0％、抗線維化薬使用なし群ではそれぞれ9.2％、10.2％、12.6％でした。

図17

ポイント解説

ジャスケイド群における主な有害事象として、下痢などが報告されています。また、抗線維化薬使用有無別の安全性の結果から、ニンテダニブ使用あり群では投与中止に至った有害事象の発現割合がやや高まった傾向がみられます。このため、特にニンテダニブの併用時には、下痢などの有害事象の発現にご注意ください。

今回ご紹介したように、IPFは依然として予後不良な致死的疾患であり^2）、予後改善を目指すうえでは、早期診断・早期治療により、早い段階から進行を抑制し、治療を継続することが重要と考えられます^3）。

ジャスケイドは、これからのIPF治療における新たな治療選択肢となることが期待されます。