監修 ： 公立陶生病院 呼吸器・アレルギー疾患内科 部長 山野 泰彦先生
更新日 2020年10月
日本呼吸器学会と日本リウマチ学会が合同で作成した「膠原病に伴う間質性肺疾患診断・治療指針2020」が発刊されました。このコンテンツでは、本指針の「第2章 各論 2全身性強皮症」に記載されている、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患（SSc-ILD）の臨床経過、進展予測、進展リスク因子、生命予後などについてご紹介します。
全身性強皮症（SSc）の疾患概念
SScは、皮膚および臓器の線維化、末梢循環障害、自己抗体産生の3つを特徴として併せ持つ全身性の結合組織疾患です。皮膚硬化の範囲によって「びまん皮膚硬化型SSc（dcSSc）」と「限局皮膚硬化型SSc（lcSSc）」の2つの病型に分類されます（図1）1，2）。dcSScでは、レイノー現象と皮膚硬化がほぼ同時期に出現、あるいは皮膚硬化が先行して出現します。急速な進行を特徴とし、多くの患者で疾患早期から臓器病変が認められます。一方、lcSScでは、ほとんどの患者でレイノー現象が皮膚硬化に先行して出現します。皮膚硬化の進展は緩徐であるものの、数年の経過を経て、肺や消化管、心臓などの機能臓器障害が生じることがあります。
図1
SScの病因・病態
SScの病因は明らかになっていませんが、遺伝的素因や環境因子が関与していると考えられています。SScの主要な病態は、免疫異常、血管障害、肺を含む多臓器の線維化であり、患者ごとに多彩な臨床像を呈します。
間質性肺疾患（ILD）は、SScに伴う臓器病変のなかで最も頻度が高く、高分解能CT（HRCT）を用いた場合のSSc-ILDの頻度は50～70％と3）、SSc患者の半数以上に認められます。また、ILDはSScの死因として最も多く、EULAR（欧州リウマチ学会）による多国間多施設前向きレジストリ研究に登録されたSSc患者5,860例のうち、SScに関連して死亡した128例を対象にその原因を調査したところ、ILDが全体の約35％を占めていました4）。
SSc患者におけるILD発症のリスク因子
ILD発症のリスク因子として、男性5）、重度の皮膚硬化、抗Scl-70抗体陽性、CK高値6～8）があげられます。抗セントロメア抗体陽性例はILD発症のリスクが低く9～11）、抗RNAPⅢ陽性例は、抗Scl-70抗体陽性例と抗セントロメア抗体陽性例の中間とされています12）。
SSc-ILDの臨床経過
SSc-ILDの臨床経過は多彩で、初診時からほとんど進行しない非進行例から、数年の経過で緩徐に進行し呼吸不全に至る進行例まで幅広くみられます（図2）13）。SSc発症から4年以内にILDが進行する患者が多く、その後は無治療でも多くの患者で進行は緩徐になることが報告されています5）。こうしたことから、SSc-ILDでは進行リスクの高い患者を同定し、積極的に治療介入を検討することが重要です。
なお、SSc発症後、4年以内の死亡、4～8年以内の死亡、8年以上の生存の3群の肺機能の推移を検討した最近の研究では、8年以上の生存群においても、観察期間を通して肺機能の低下が認められたことから14）、定期的に観察する必要があります。
図2
SSc-ILDの進展予測と進展リスク因子
SSc-ILDの進展予測として、HRCT所見と呼吸機能検査によってSSc-ILDの進展度を評価して病期分類を行い、治療介入が必要な患者を抽出する方法が提唱されています（図3）15）。まずHRCTで病変の広がりを確認し、20％を超える、あるいは判断が困難な場合に％FVCが70％未満であればExtensive disease、それ以外はLimited diseaseと分類します。
SSc-ILDの進展リスク因子に関しては、複数の報告があります（図3）。喫煙歴、年齢、DLcoでみたシンプルな予測モデル（SADL model）は肺予後の判別性に優れていることが示されています16）。また、比較的軽度のILD合併例98例をILD進行例（25例）と非進行例（73例）に分けて行った検討において、ILD進行例の予測モデル（SPAR model）が提唱され、6分間歩行後のSpO2低下、関節炎のエピソードが疾患進行の予測因子であることが報告されています17）。わが国において、SSc-ILD患者50例を継時的に観察した検討では、KL-6高値群（カットオフ1,273 U/mL）は低値群に比べてILDの進展リスクが51倍であることが報告されています18）。
図3
SSc-ILDの予後と合併症
SSc-ILD患者は、ILDを伴わないSSc患者に比べて、生命予後が不良であることがわかっています。5年以内の死亡リスクは、Limited diseaseでは20％以下であるのに対し、Extensive diseaseでは50％程度と高いことが報告されています15）。
このほか、定量的な測定方法で、線維化の割合が増加するほど予後不良との報告もあります19）。
また、SSc-ILD患者の生命予後と関連する因子として、診断時のHRCTにおける病変の広がりは重要です。
Gohらの検討12）では、HRCTにおける病変の広がりが20％を超えるSSc-ILD患者では10年生存率は43％と不良であることが報告されています15）。
合併症が予後に及ぼす影響に関しては、肺高血圧症合併例では3年生存率が約40％と極めて低いことが報告されています20）。
第Ⅲ相国際共同試験「SENSCIS試験」の結果
第Ⅲ相国際共同試験として実施されたSENSCIS試験21, 22）では、SSc-ILD患者580例をオフェブ群とプラセボ群に1：1の割合でランダムに割り付け、オフェブ150mg1日2回投与の有効性および安全性が検討されました（図4）。
その結果、主要評価項目である52週間のFVC年間減少率は、オフェブ群－52.4mL/年、プラセボ群－93.3mL/年で（調整群間差41mL/年、95％CI：2.88～79.01、P=0.0350）、プラセボ群と比べてオフェブ群では呼吸機能の低下を有意に抑制することが検証されました（図5）。
本試験の全期間における有害事象は、オフェブ群では288例中283例（98.3％）、プラセボ群では288例中281例（97.6％）に認められました（図6）。主な有害事象は、下痢がそれぞれ220例（76.4％）、94例（32.6％）、悪心がそれぞれ96例（33.3％）、41例（14.2％）、嘔吐がそれぞれ78例（27.1％）、33例（11.5％）などでした（表1）。
重篤な有害事象は、オフェブ群では88例に認められ、主なものは間質性肺疾患、肺炎が各10例（3.5％）、呼吸困難、肺高血圧症が各5例（1.7％）、肺動脈性肺高血圧症、肺線維症が各4例（1.4％）、全身性硬化症肺、急性腎障害、気道感染、卵巣嚢胞が各3例（1.0％）でした。オフェブ群における投与中止に至った有害事象は50例、死亡に至った有害事象はオフェブ群6例に認められました（図6）。
図4
図5
図6
表1
作成年月：2024年8月