疫学とエビデンスでみる日本人におけるCKD治療

サイトへ公開：2024年07月30日 (火)

慢性腎臓病（CKD）を併発している2型糖尿病について、予後に関する国内の疫学研究およびジャディアンスを投与したEMPA-KIDNEY試験の日本人集団のエビデンスを紹介します。

先生の患者さんに、このような患者さんはいらっしゃいませんか？

先生の患者さんに、図に示すような、慢性腎臓病（CKD）を併発している2型糖尿病のある方はいらっしゃいませんか？
eGFR 51mL/min/1.73m²で、CKDステージはG3aですが、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）20mg/gCrで蛋白尿区分はA1と正常です。
このような患者さんのCKD治療では、どのような薬剤を選択されますか？

糖尿病のある方において、腎機能の低下は、心血管イベントと腎イベントのリスク因子です

CKDの患者さんを対象として国内で行われた前向き観察研究では、糖尿病を併発している方では、CKDステージの進展とともに、心血管イベントおよび全死亡のリスクが上昇することが報告されました。

また、糖尿病のある方において、eGFRの低下とアルブミン尿の増加は、心血管死および腎イベントの独立したリスク因子であることが示されています。
糖尿病のある方を対象としたADVANCE試験にて、心血管死および腎イベントのリスクをベースライン時のeGFR別および尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）別に検討した結果、ベースライン時のUACRが正常アルブミン尿の患者さんでは、eGFR＜60mL/min/1.73m²の群はeGFR≧90mL/min/1.73m²の群よりも心血管死のリスクが1.85倍、腎イベントのリスクが3.95倍となることが示されました。
eGFR≧90mL/min/1.73m²の患者さんでは、顕性アルブミン尿の群は正常アルブミン尿の群よりも心血管死のリスクが2.87倍、腎イベントのリスクが7.82倍となることが示されました。

アルブミン尿の有無にかかわらず幅広いeGFRのCKDに対する有効性を評価したEMPA-KIDNEY試験

ジャディアンスは、腎疾患進行のリスクのあるCKDの患者さんを対象としたジャディアンスの国際共同第Ⅲ相・検証試験EMPA-KIDNEY試験にて、CKD治療薬としての有効性を評価しました。
今回は、全体集団に加え、事前規定された日本人集団の解析結果を紹介します。

EMPA-KIDNEY試験には、糖尿病合併の有無や腎疾患の原因にかかわらず様々な患者さんが含まれ、このうち584例が日本人でした。
また、日本人のうち糖尿病のある方は45.7％でした。

腎機能については、CKD治療薬の大規模臨床試験として初めてUACRが正常（UACR<30mg/gCr）の患者さんを組み入れました。
日本人のうちUACRが正常の患者さんは、ジャディアンス10mg群の5.1％、プラセボ群の3.8％でした。

主要評価項目である腎疾患進行または心血管死の初回発現までの期間において、全体集団では、ジャディアンス10mg群のプラセボ群に対するハザード比は0.73で、イベントリスクが27％低下し、ジャディアンス10mg群の優越性が検証されました（99.83％CI：0.59～0.89、p＜0.0001、Cox回帰モデル）。
日本人集団では、ハザード比0.44（95％CI：0.28～0.69、p=0.0004、名目上のp値、Cox回帰モデル）でした。

また、日本人集団における腎疾患進行または心血管死の初回発現のサブグループ解析の結果、プラセボ群に対するジャディアンス10mg群のハザード比は、糖尿病非合併で0.46（95％CI：0.24～0.91）、糖尿病合併で0.42（95％CI：0.23～0.77）でした。

日本人集団におけるeGFRの年間変化率（eGFRスロープ、負の値が小さいほど、1年あたりのeGFRの低下が少ないことを示す）（mL/min/1.73m²/年）は、ベースラインから最終フォローアップ来院まで（全期間）において、プラセボ群-3.56に対してジャディアンス10mg群-2.51でした。
SGLT2阻害薬投与においては投与初期1ヵ月間にGFR低下が認められ、その後eGFRスロープが緩やかになることが報告されており¹⁾、急性変化の影響を取り除く方法として、急性変化の時期のeGFRを採択せずにそれ以降のスロープ（慢性期のeGFRスロープ）のみを計算する方法などが考えられています²⁾。本試験では、事前規定された2ヵ月目の来院から最終フォローアップ来院まで（慢性期）のeGFRスロープは、プラセボ群-3.53に対してジャディアンス10mg群-1.68であり、ジャディアンス10mg群はプラセボ群に対してeGFRスロープの低下が小さかったことが示されました（全期間：p=0.0012、慢性期：p＜0.0001、いずれも名目上のp値、shared parameterモデル）。

1) 日本腎臓学会編. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023, 東京医学社, 2023. p13-4.
2) 濱野高行. 日腎会誌. 2018; 60(5): 577-80.

EMPA-KIDNEY試験では、安全性評価項目としての有害事象を、事前に規定した非重篤有害事象および全ての重篤な有害事象に限定して収集しました。
全体集団における発現割合はジャディアンス10mg群で43.9％（1,444/3,292例）、プラセボ群で46.1％（1,516/3,289例）でした。
主な有害事象は、ジャディアンス10mg群で痛風231例（7.0％）、コロナウイルス感染98例（3.0％）、急性腎障害93例（2.8％）等、プラセボ群で痛風266例（8.1％）、急性腎障害117例（3.6％）、コロナウイルス感染107例（3.3％）等でした。また、重篤な有害事象は、ジャディアンス10mg群でコロナウイルス感染98例、急性腎障害93例、血中カリウム増加76例等、プラセボ群で急性腎障害117例、コロナウイルス感染107例、血中カリウム増加87例等でした。投与中止、死亡に至った有害事象は表のとおりでした。

日本人集団における発現割合はジャディアンス10mg群で37.7％（110/292例）、プラセボ群で38.0％（111/292例）でした。
主な有害事象は、ジャディアンス10mg群で低血糖9例（3.1％）、白内障手術8例（2.7％）、脱水6例（2.1%）等、プラセボ群で白内障手術15例（5.1%）、動静脈シャント手術、血中クレアチニン増加各9例（3.1%）等でした。また、重篤な有害事象は、ジャディアンス10mg群で白内障手術8例、末期腎疾患5例、動静脈シャント手術4例等、プラセボ群で白内障手術15例、動静脈シャント手術、血中クレアチニン増加各9例等でした。投与中止、死亡に至った有害事象は表のとおりでした。

ジャディアンスは1日1回10mgで慢性腎臓病^※1、慢性心不全^※2、2型糖尿病^※3に対して投与することが可能です

「慢性腎臓病^※1」に対するジャディアンスの投与用量は10mg 1用量のみです。朝食前または朝食後のどちらにおいても服用可能です。
また、CKDを併発している2型糖尿病のある方では、血糖コントロールが不十分な場合には血糖コントロール改善を目的としてジャディアンスを25mgに増量することができます。ただし、慢性心不全およびCKDに対してジャディアンス10mg 1日1回を超える用量の有効性は確認されていないため、ジャディアンス10mgを上回る有効性を期待してジャディアンス25mgを投与しないように注意が必要です。

※1 ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。
※2 ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。
※3 2型糖尿病の患者では、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。